Вирусы подчиняются законам физики — и это помогает понять, почему они заражают людей по-разному

Красота физики на клеточном уровне — часть того, что привлекает биомедицинских инженеров и биологов, таких как мы, в область механобиологии: изучение того, как физические силы влияют на биологию. Физика имеет значение везде. Вы можете увидеть физику в действии в том, как клетки, выстилающие ваши вены и артерии, чувствуют поток крови, как клетки ваших межпозвоночных дисков несут вес окружающих позвонков, и как клетки ваших лёгких циклически растягиваются с каждым вдохом.

Если каждый строительный блок тела испытывает некоторую комбинацию этих физических сил, то вирусы, которые их заражают, должны сталкиваться с вариациями этих сил. То, как вирусы взаимодействуют с этими силами, влияет на то, насколько хорошо они могут инфицировать клетки и вызывать тяжёлую болезнь.

Когда микроскопические частицы вируса попадают в организм, они полагаются на механический аппарат клеток, которые заражают, чтобы продолжить свой жизненный цикл. Многие вирусы сначала прикрепляются к рецепторам на поверхности клетки. Движение клеточной мембраны — управляемое внутренним цитоскелетом — изгибается и оборачивается вокруг вторгающейся частицы, отщипывая крошечный пузырёк, который переносит её внутрь. В этом процессе эндоцитоза клетка проглатывает вирус.

Оказавшись внутри, вирус транспортируется по внутренним «лесам» клетки. Он высвобождает свой генетический материал и захватывает клеточные механизмы, чтобы производить копии себя. Новые вирусные частицы затем покидают клетку, чтобы заразить соседей. Каждый из этих шагов физичен в своей основе. Натяжение клеточной мембраны может облегчить или затруднить оборачивание вокруг вируса. Цитоскелет, транспортирующий эти вирусные частицы, — это та же «обшивка», которую клетки используют, чтобы чувствовать и отталкиваться от окружающей среды. Более того, жёсткость окружения клетки формирует то, как клетка распространяется и организуется, что может изменить её восприимчивость к захватчику.

Здоровый человек часто может быстро оправиться от инфекции. Однако для человека с сопутствующим заболеванием, таким как лёгочный фиброз — где ткань лёгких затвердела и больше не может растягиваться до полной ёмкости, — вирусная инфекция может ухудшить его состояние. Эта механическая предрасположенность тканей к инфекции — одна из причин, по которой медики призывают больных избегать пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом.

Наша лаборатория исследует механобиологию различных типов тканей, чтобы понять, как физические силы, которые люди испытывают в повседневной жизни, могут ухудшать заболевания. Повторяющиеся подъёмы и нагрузки могут изнашивать диски позвоночника, например, а механические вентиляторы могут перерастягивать и травмировать лёгкие.

Но выращивание клеток в пластиковой чашке Петри — стандартный метод в большинстве вирусологических лабораторий — показывает лишь часть истории. Тканевая культура пластика значительно жёстче живых тканей, ближе к столешнице, чем к лёгкому. Клетки замечают разницу во время экспериментов; жёсткость их окружения может изменить как их поведение, так и реакцию на инфекцию. Чтобы привнести механику человеческого тела в лабораторию, мы выращиваем лёгочные клетки на тонких слоях гибкого силиконового полимера PDMS, который мы точно настроили, чтобы соответствовать мягкости настоящей лёгочной ткани. Эти листы находятся в небольших камерах, которые циклически растягиваются и расслабляются по команде компьютера, задающего, насколько далеко и как долго они растягиваются. Это позволяет нам имитировать физические движения дыхания.

Мы можем использовать вирус, сконструированный так, чтобы заражённые клетки светились красным под микроскопом, для мониторинга того, как он распространяется среди клеток. Но как отследить, как механика клетки меняется во время инфекции? Наша команда следит за активностью двух важных белков, YAP и TAZ, которые действуют как датчики силы клетки. Когда ткань испытывает жёсткость или натяжение, эти датчики перемещаются в ядро и включают гены, связанные с ростом и восстановлением. Когда этих сил не хватает, как обычно бывает в более мягкой ткани, YAP и TAZ остаются неактивными и не покидают пределы ядра.

Некоторые вирусы, как известно, используют этот же сигнальный путь, поэтому изучение YAP и TAZ может дать окно в понимание того, влияют ли механические силы и инфекция друг на друга. Используя инструмент редактирования генов CRISPR, мы можем прикрепить флуоресцентную метку к YAP или TAZ и наблюдать за их активацией в реальном времени под микроскопом, когда они реагируют не только на механические силы, но и потенциально на инфекцию. С помощью этой платформы мы можем лучше ответить на вопросы, например, будут ли лёгочные клетки реагировать на инфекцию по-разному под разными силами или изменят ли эти силы то, насколько хорошо вирусы инфицируют. Пока наши ранние результаты показывают, что жёсткость окружения клетки влияет на то, насколько сильно клетки инфицируются: лёгочные клетки, выращенные на более жёстких, фиброзоподобных поверхностях, по-видимому, инфицируются тяжелее.

Понимание механики вирусной инфекции представляет особый интерес для исследователей и клиницистов, учитывая постоянную распространённость респираторных инфекций по всему миру. Простуда, COVID-19 и грипп — лишь капля в море вирусных инфекций: известно, что людей заражают более 200 видов вирусов. Механобиология может быть столь же важна для цикла инфекции, как и её биохимические или иммунологические аспекты. Под микроскопом различия очевидны между жёстким, переутомлённым лёгким и мягким, здоровым лёгким, и вирусы могут адаптироваться к этим средам.

По мере того как учёные картируют эти механические сигналы, открываются новые возможности для предотвращения и лечения инфекций. Среди них — методы лечения, которые могут уменьшить физическую нагрузку на ткани, или даже биомаркеры, которые могли бы сообщить пациентам, восприимчивы ли они к затвердению тканей или определённым путям инфекции и возможному ущербу, который они могут причинить. Человеческое тело так же механично, как и химично, и инфекции, с которыми оно сталкивается, тоже.

Итог: Вирусы — это не только биология. Это физика. Жёсткость тканей, натяжение мембран, дыхательные движения — всё это определяет, насколько тяжело пройдёт инфекция. Механобиология открывает новые пути для лечения: от методов, снижающих физическую нагрузку на ткани, до биомаркеров, предсказывающих восприимчивость. Тело человека так же механично, как и химично. И инфекции, с которыми оно сталкивается, тоже.